CARCINOMA DEL RENE (articolo di Carlo Terrone, Cecilia Cracco)

EPIDEMIOLOGIA
Il carcinoma del rene rappresenta circa il 2-3% delle neoplasie dell'adulto e risulta, come frequenza, la terza neoplasia genitourinaria dopo il tumore della prostata e della vescica. Interessa preferenzialmente il sesso maschile con un rapporto di 2:1. Sebbene esista una forma tumorale di interesse pediatrico, il tumore del rene si verifica tipicamente in età adulta con un picco di incidenza tra la V e la VII decade di vita.
L'incidenza del carcinoma del rene è significativamente aumentata negli ultimi due decenni nei paesi occidentali. L'Italia (link figura 3) è fra le nazioni con maggior incidenza di tale neoplasia. Nel 2000 si sono verificati 5.670 nuovi casi di carcinoma renale e 3.194 decessi per tale patologia.
Negli ultimi decenni l'incidenza del carcinoma renale è andata progressivamente aumentando soprattutto nelle aree geografiche a maggior sviluppo economico quali il Nord America e l'Europa occidentale. L'incidenza più bassa è stata riportata in India, Cina, Giappone, America Centrale e del Sud. I possibili fattori di rischio sono il fumo di sigaretta, l'obesità, l'esposizione ad asbesto, ai solventi chimici ed il trattamento dialitico cronico, nonché alcune malattie geneticamente determinate. Circa il 2% dei carcinomi del rene sono ereditari; le due forme principali sono il carcinoma a cellule chiare correlato alla malattia di Von Hippel Lindau (cromosoma 3, suscettibilità a sviluppare tumori del surrene, del rene, emangioblastomi cerebellari e spinali, angiomi retinici, cisti renali, pancreatiche e dell'epididimo) ed il carcinoma papillare ereditario (cromosoma 7). I tumori renali ereditari si caratterizzano per l'insorgenza in età giovane, per la multifocalità e bilateralità .

Secondo i dati forniti dal SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program of the National Cancer Institute), la fonte di informazione più autorevole sull'epidemiologia dei tumori negli Stati Uniti, l'incidenza del carcinoma renale è aumentata di più del 40% (circa il 2% annuo) a partire dal 1973 fino al 1994, con una successiva stabilizzazione, mentre la mortalità si è mantenuta pressoché costante.

SINTOMI, SEGNI e DIAGNOSI
L'aumento di incidenza del carcinoma renale è parzialmente correlato all'impiego sempre più diffuso della diagnostica radiologica, soprattutto ecografica, che ha determinato un netto incremento dei tumori incidentali (asintomatici). Essi costituiscono oggi dal 40 al 60% di tutti i nuovi casi di tumore renale.
Il rene si trova in un ambiente particolarmente protetto, ed il suo contatto con l'esterno è attraverso il suo principale prodotto, l'urina. Non ci si può aspettare che il tumore renale si manifesti con dolore a meno che il tumore non invada le zone circostanti od ostruisca il deflusso dell'urina a causa di emorragie con successiva formazione di coaguli. Pertanto, non è sorprendente che i sintomi e segni di presentazione siano spesso dovuti all'invasione locale o alle metastasi a distanza. La classica triade di dolore, ematuria e tumefazione del fianco è presente oggigiorno solamente in un 10% circa dei pazienti ed implica in genere uno stadio di malattia già avanzato. Il reperto più frequente, accanto alla possibilità di una diagnosi incidentale, è l'ematuria macroscopica. La perdita di peso, la febbre, la sudorazione notturna e l'improvvisa comparsa di varicocele nel maschio non sono reperti rari. L'interessamento della vena cava può essere sospettato in presenza di edemi declivi, reticoli venosi superficiali, varicocele di recente insorgenza. Il carcinoma renale è associato ad un ampio spettro di sindromi paraneoplastiche che includono l'eritrocitosi, l'ipercalcemia ed alterazioni della funzionalità epatica non dovute a metastasi. Il carcinoma renale è la causa più frequente di eritrocitosi paraneoplastica che è presente in circa il 3-10% dei pazienti con tale tipo di neoplasia.
Come già detto in precedenza, oggigiorno accade che quasi la metà dei tumori renali vengano diagnosticati incidentalmente, ossia in assenza di qualsiasi disturbo che possa far pensare ad una neoplasia del rene (16-18). La frequenza con la quale si riscontrano occasionalmente tumori renali in corso di ecografia o TC è di circa lo 0,5%. I tumori renali scoperti incidentalmente rispetto a quelli sintomatici tendono ad avere una prognosi migliore essendo di dimensioni più piccole e di basso stadio.

L'ecografia presenta un'elevata accuratezza nella caratterizzazione delle masse renali, con il principale vantaggio di discriminare una massa cistica da una solida. Il riscontro di una massa cistica è frequente, essendo presente in circa il 50% dei soggetti con età superiore ai 50 anni. La tipizzazione delle lesioni cistiche comporta la definizione della parete, del contenuto, la ricerca di calcificazioni, di sepimenti interni e di vegetazioni. L'ecografia è in grado di caratterizzare anche alcune neoformazioni solide, quali gli angiomiolipomi (link figura 10,11,12), lesioni benigne che per il loro contenuto adiposo si presentano francamente iperecogeni. L'ecografia è una metodica dipendente dall'operatore e la sua accuratezza può essere inficiata dall'habitus del paziente e da una scarsa preparazione intestinale.
La Tomografia Computerizzata presenta anch'essa un'accuratezza molto elevata nello studio delle masse renali (80-88%) con una sensibilità, soprattutto per le lesioni di piccole dimensioni (<3 cm), superiore all'ecografia.
Mediante la TC le lesioni cistiche possono essere classificate come benigne in presenza di un contorno regolare e di un contenuto omogeneo ed in assenza di calcificazioni, setti ed enhancement con il mezzo di contrasto. La distinzione fra cisti complicate ed il carcinoma cistico non è tuttavia sempre agevole. Difficoltosa è anche la caratterizzazione di lesioni solide di piccole dimensioni, che istologicamente possono rivelarsi oncocitomi o adenomi. L'oncocitoma è un tumore benigno che rappresenta circa il 3-4% dei tumori renali. Esso si caratterizza come una lesione rotondeggiante, omogenea, con contorni regolari e può presentare una caratteristica cicatrice centrale di aspetto stellato; all'angiografia si può osservare una vascolarizzazione a ruota di carro. Come per tutte le lesioni solide la diagnosi di certezza è comunque istologica. Un discorso analogo vale per l'adenoma che non presenta caratteristiche ultrasonografiche o TC specifiche e la cui differenziazione da un adenocarcinoma ben differenziato, risulta ardua anche a livello istologico. Le dimensioni contenute (< 2,5 cm) non costituiscono una caratteristica sicuramente distintiva dell'adenoma, essendo descritte metastasi anche per neoformazioni di piccole dimensioni.
Altre patologie che rientrano nella diagnosi differenziale nei confronti del carcinoma renale sono costituite dal linfoma, dalle metastasi di altri tumori (mammella, polmone, colonretto, utero, ovaio, melanoma), da un'invasione da parte di un tumore transizionale dell'alta via escretrice, dal nefroma cistico multiloculare e da infezioni (ascesso, pielonefrite xantogranulomatosa, tubercolosi).
La RMN non pare presentare una migliore accuratezza nella diagnosi delle tumefazioni renali rispetto alla TC ed il suo uso, considerando anche il maggior costo, è limitato ai casi dubbi e soprattutto ai pazienti con allergia al mezzo di contrasto o con insufficienza renale.
In presenza di un dubbio diagnostico, l'esecuzione di una biopsia percutanea è generalmente sconsigliata per una serie di motivi:

STADIAZIONE
Attualmente sono in uso 2 sistemi di stadiazione del carcinoma renale: il sistema di Robson ed il sistema TNM (Tumuor-Nodes-Metastasis). Il primo considera quattro stadi di malattia in base all'estensione locale del tumore (all'interno o all'esterno della capsula renale), alla presenza di emboli neoplastici nella vena cava o solamente nella vena renale e di metastasi ai linfonodi regionali o a distanza. In tale sistema di staging nello stadio III vengono raggruppati tumori con invasione venosa (III-A) o con metastasi ai linfonodi regionali (III-B) o con entrambi (III-C).

Classificazione clinica TNM (sesta edizione, 2002).
T - Tumore primitivo
TX Tumore primitivo non definibile
T0 Tumore primitivo non evidenziabile
T1 Tumore £ 7 cm, confinato al rene
1a Tumore £ 4 cm
1b Tumore > 4 cm
T2 Tumore > 7 cm, confinato al rene
T3 Tumore che invade le grosse vene o la ghiandola surrenale o i tessuti perirenali, ma non oltre la fascia di Gerota
3a Tumore che invade la ghiandola surrenale o il tessuto perirenale ma che non
va oltre la fascia di Gerota
3b Tumore che invade macroscopicamente la vena renale o la vena cava al di sotto del diaframma
3c Tumore che invade macroscopicamente la vena cava al di sopra del diaframma
T4 Tumore che invade oltre la fascia di Gerota

N - Linfonodi regionali (ilari, addominali para-aortici e paracavali)
NX Linfonodi regionali non valutabili
N0 Linfonodi regionali liberi da metastasi
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in più linfonodi regionali

M - Metastasi a distanza
MX Metastasi a distanza non accertabili
M0 Metastasi a distanza assenti
M1 Metastasi a distanza presenti

G - Grading istopatologico
GX Il grado di differenziazione non può essere accertato
G1 Ben differenziato
G2 Moderatamente differenziato
G3 Scarsamente differenziato
G4 Indifferenziato

TERAPIA
La terapia tradizionale del carcinoma renale è la nefrectomia radicale che comporta l'asportazione in blocco per via extrafasciale del rene, del surrene, di parte dell'uretere e del tessuto adiposo che circonda queste strutture, oltre all'exeresi dei linfonodi regionali.
In particolari circostanze, ovvero in presenza di tumori di piccole dimensioni (< 4 cm) specialmente se in sede periferica o tumori in rene unico, è possibile ricorrere ad una chirurgia conservativa (enucleoresezione) asportando solamente il tumore con una piccola parte di tessuto renale che lo circonda, lasciando in sede la maggior parte del rene. Quando applicata con indicazioni corrette, la chirurgia conservativa sembra ottenere risultati oncologici sovrapponibili alla chirurgia radicale.
Nel 1991 R.V. Clayman (Divisione di Urologia della Washington School of Medicine di St. Louis, Missouri, USA) pubblicava su una prestigiosa rivista internazionale il primo caso di nefrectomia radicale laparoscopica in una donna di 85 anni con una neoformazione incidentale del rene destro di 3 cm. Inizialmente si riteneva che la laparoscopia non fosse applicabile al trattamento delle patologie tumorali maligne per il possibile rischio di recidiva favorito dall'utilizzo dell'anidride carbonica (CO2) necessaria a distendere la cavità addominale: questo gas, facilmente diffusibile, potrebbe favorire l'impianto delle cellule tumorali a livello delle porte dei trocar. Oggi, invece, si ritiene che il fattore determinante per evitare le recidive tumorali sia il rispetto dell'integrità del tumore; evitando la contaminazione del campo operatorio si impedisce la conseguente disseminazione delle cellule neoplastiche..
Tra i tumori che possono essere trattati con la laparoscopia senza un aumento dei rischi di recidiva è compreso il tumore renale organo confinato (T1-T2), che viene prelevato in blocco insieme a rene, surrene e tessuto adiposo peri/pararenale, senza rischi di frantumazione e dispersione.
A tutt'oggi si calcola che nel mondo siano state più di 1000 nefrectomie laparoscopiche per tumore del rene. La sicurezza della metodica e la sopravvivenza a 5 anni sembrano sovrapponibili a quelle osservate impiegando la chirurgia tradizionale.
Gli indubbi vantaggi della laparoscopica sono rappresentati da una riduzione del dolore post-operatorio, da una ridotta degenza post-operatoria, da un più rapido recupero con ridotta convalescenza e, non ultimo, da cicatrici di minime dimensioni.
Nei centri con particolare esperienza laparoscopica è possibile eseguire per tale via anche interventi conservativi di enucleoresezione. Presso la nostra Divisione si effettuano routinaramente sia nefrectomie radicali laparoscopiche che enucleoresezioni laparoscopiche e tale esperienza si configura fra le principali a livello nazionale.

NEFRECTOMIA RADICALE LAPAROSCOPICA SX - disposizione delle porte -	NEFRECTOMIA RADICALE LAPAROSCOPICA DX - disposizione delle porte -

Recentemente, per il carcinoma del rene, in pazienti selezionati, sono state proposte terapie conservative mini-invasive, quali la crioterapia e l'impiego delle radiofrequenze. Queste tecniche mirano a determinare una necrosi delle cellule neoplastiche mediante, rispettivamente, il congelamento e il riscaldamento. Esse possono essere applicate per via laparoscopica o percutanea, sotto guida ecografica o TC. In particolare negli studi preliminari le radiofrequenze sono state impiegate nella maggior parte dei casi per via percutanea senza che siano state evidenziate complicanze. La crioterapia è effettuata per via laparoscopica e richiede quindi un'anestesia generale. L'utilizzo di tali metodiche è ancora in fase iniziale ma i risultati preliminari sono promettenti. Tali metodiche trovano una loro elettiva indicazione nei pazienti a rischio anestesiologico elevato (per quanto riguarda le radiofrequenze) o con tumori ereditari (carcinoma papillifero o carcinoma a cellule chiare nella malattia di Von Hippel Lindau). In questi ultimi casi i pazienti possono sviluppare nel corso della vita un numero molto elevato di tumori renali e quindi la possibilità di terapie alternative alla chirurgia reiterata è senza dubbio un notevole vantaggio per la qualità di vita di tali pazienti.
Anche se, come è stato già sottolineato, la maggior parte dei tumori renali risulta diagnosticata in fase precoce, tuttavia, ancora una parte non irrilevante di tumori, presenta già metastasi alla diagnosi. Sino a pochi anni or sono, non esistevano terapie afficaci per le forme di malattia avanzata, essendo il tumore del rene resistente alla chemioterapia tradizionale e poco radiosensibile. Attualmente vi è una possibilità terapeutica che ha fornito incoraggianti risultati, soprattutto in termini di stabilizzazione della malattia: l'immunoterapia mediante Interleuchina-2 somministrata per sottocutanea. Tale trattamento è generalmente ben tollerato dal paziente può essere eseguito a domicilio e non preclude l'esecuzione della nefrectomia radicale. Ulteriori terapie in fase di studio sono rappresentate dai vaccini.